Problemet med oppblåst effektivitet i psykiatrijournaler

Tidligere i sommer satte tre fremstående forskere ut for å finne ut om publikasjonsskjevhet over håndtering av ugunstige resultater kunne kvantifiseres nøyaktig.

Når utellelige negative data gjeninnføres i datasett og hovne effektstørrelser, flagg vises over den publiserte posten som forskere, utøvere og pasienter stoler på tungt.

Ugunstige resultater

I augustutgaven av Journal of Clinical Epidemiology, Martin Plöderl fra Salzburgs Paracelsus Medical University og Simone Amendola og Michael P. Hengartner ved Zürich University of Applied Sciences undersøkte på nytt 27 observasjonsstudier som tidligere hadde vurdert sammenhenger mellom bruk av antidepressiva og økning i suicidal oppførsel.

i "Observasjonsstudier av bruk av antidepressiva og selvmordsrisiko er selektivt publisert i psykiatrisk journaler," deres åpne artikkel, ny undersøkelse av de originale dataene viser at "studier publisert i ikke-psykiatriske tidsskrifter indikerer at bruk av antidepressiva er assosiert med betydelig økt selvmordsrisiko." Derimot rapporterer «studier publisert i psykiatriske tidsskrifter inkonklusive resultater nær null effekt."

Plöderl, Amendola og Hengartner fant tilsvarende sterke bevis for det

• hovedforfattere med økonomiske interessekonflikter (fCOI) publiserte mer gunstige resultater enn hovedforfattere uten tilknytning til den farmasøytiske industrien;
• hovedforfattere med fCOI publiserte sine studier i psykiatriske tidsskrifter med høyere impact factor (IF) og rangering enn hovedforfattere uten tilknytning til farmasøytisk industri.

Som en av flere hypoteser for det målbare partiskhet, Plöderl, Amendola og Hengartner peker på «den faste tro på at [med antidepressiva] fordelene oppveier skader kan føre til selektiv publisering av gunstige resultater, spesielt av forfattere med økonomiske interessekonflikter (fCOI).»

Tidligere professor ved Københavns Universitet Peter C. Gøtzsche ekstrapolerte resultatet P-valuefor Med Twitter: «Psykiatere som tar penger fra legemiddelfirmaer publiserer studier i psykiatriske tidsskrifter som ikke viser økt risiko for selvmord med depresjon narkotika, i motsetning til andre forskere (P < 0,01 for forskjellen).

Uoppdagede og underrapporterte skader

Ni av de 27 studiene (33 prosent) som ble undersøkt på nytt, involverte hovedforfattere med økonomiske interessekonflikter. På statistisk signifikans alene ga imidlertid ingen av de 27 (0 prosent) gunstige resultater - det vil si bevis på redusert selvmordsrisiko fra antidepressiva. Ti av forsøkene (37 prosent) ble klassifisert som uklare (ikke konklusive), mens 17 (63 prosent) førte til ugunstige resultater (det vil si viste økt selvmordsrisiko med antidepressiva).

"Vi fant ytterligere bevis på selektiv publisering," fortsetter Plöderl, Amendola og Hengartner; "Sammenhengen mellom bruk av antidepressiva og økt selvmordsrisiko ble betydelig sterkere etter å ha tilskrevet manglende studier med trim-and-fill-prosedyre."

På måter som forvrider dokumentasjonen og bevisgrunnlaget, "kan potensielle skader fortsatt forbli uoppdaget fordi, i publikasjoner av RCT [randomiserte kontrollerte studier], analysen av sikkerhetsdata er stort sett utilstrekkelig og skader er ofte underrapportert."

Ved å ekstrapolere fra dataene mens de korrigerer for skjevhetene, konkluderer forskerne: "Det beste beviset fra metaanalyser av RCT-er og observasjonsstudier indikerer at bruk av antidepressiva ikke har noen klar effekt på selvmordsatferd eller at det til og med kan øke selvmordet Fare."

"Studien vår har noen begrensninger," bemerker de. – Studieutvalget var først og fremst for små for enkelte undergruppeanalyser, og dermed økte risikoen for både type I- og type II-feil. [Og] for omtrent en tredjedel av studiene mottok vi ikke tilbakemeldinger fra forfatterne, og derfor må funnene om publiseringshistorie og publiseringsvansker tolkes med forsiktighet."

"Jeg ville ikke bli overrasket over lignende skjevheter innen andre medisinske felt og også innen psykoterapi eller klinisk psykologi," forteller Plöderl meg over e-post når han blir invitert til å kommentere studiens bredere implikasjoner. «Det ser ut til at selvkorrigering, som å publisere ubeleilige funn, ikke er tilstrekkelig utført. Uavhengig forskning og forhåndsregistrerte studier kan forbedre situasjonen. Videre bør interessekonflikter med næringen tas mer alvorlig. At bruk av antidepressiva kan øke selvmordsrisikoen kan utgjøre et alvorlig folkehelseproblem, gitt utbredt forskrivning av disse stoffene og ubegrunnede påstander om det motsatte innen akademisk psykiatri."

Så effektiv som vi trodde?

Studieforfattere som stenger etterforskningen av påliteligheten til dataene deres, er fortsatt en bekymring i en slående lik studie om publikasjonsskjevhet, utgitt forrige uke i Psykologisk medisin.

I «Upublisert forsøk med alprazolam XR og deres innflytelse på dens tilsynelatende effektivitet for panikk lidelse,” Erick Turner, M.D., professor i psykiatri ved Oregon Health & Science University School of Medicine og en tidligere US Food and Drug Administration (FDA) anmelder, og medforfatter Rosa Ahn-Horst, M.D., M.P.H., beboer i psykiatri ved Harvard University, gjennomgikk «offentlig tilgjengelige FDA-data fra fase 2 og fase 3 kliniske studier utført for alprazolam med utvidet frigivelse for behandling av panikklidelse for å bestemme hvor mye publikasjonsskjevhet blåste opp stoffets tilsynelatende effektivitet."

Av de fem forsøkene som ble utført, hadde bare tre blitt publisert i medisinske tidsskrifter, og bare én av dem (20 prosent) ga positive resultater. "Av de fire ikke-positive forsøkene, var to blitt publisert feil som å formidle positive resultater, og de to andre ble ikke publisert. I følge publisert litteratur ble det derfor utført tre forsøk og alle (100 %) var positive.»

Like bemerkelsesverdig, den ene studien (#2) som FDA "anså som klart positiv" involverte en "uregelmessighet på et av [dets] studiesteder." Inspeksjon for en FDA-gjennomgang flagget at "28 av 37 emneregistreringer var ikke tilgjengelige for gjennomgang," fordi hovedforskeren "hadde ødelagt disse postene i mars 1999." Som sådan, "gyldigheten av dataene som ble rapportert kunne ikke være verifisert."

Likevel konkluderte FDAs vurderingsavdeling i 2003, da de godkjente alprazolams formulering med utvidet frigivelse for panikklidelse, "Disse resultatene endrer ikke konklusjonen." Ikke engang etter at «ovennevnte etterforsker ble inkludert som medforfatter, og det samme var dataene fra hans nettstedet."

I et tema som gjenspeiler Plöderl, Amendola og Hengartners studie om oppblåst effekt og minimale skader i antidepressiva, Ahn-Horst og Turner skriver at "ifølge den publiserte litteraturen fant hver utprøving av alprazolam XR at den var effektiv. Derimot, ifølge FDA, var bare én av fem studier positiv. Følgelig var effektstørrelsen avledet fra FDA-dataene betydelig lavere enn effektstørrelsen fra publisert litteratur."

De fastslo at publikasjonsbias "oppblåste effektiviteten til det vanlig foreskrevne benzodiazepinet med 42 prosent."

Et bredt foreskrevet beroligende middel

Alprazolam (Xanax) XR er nå "foreskrevet til mer enn 5 prosent av amerikanske voksne og involvert i nesten 14 prosent av dødelige opioidoverdoser, noe som potenserer deres dødelighet."

"Klinikere er godt klar over sikkerhetsproblemene," forklarer Turner i oppfølgende kommentarer til studien, "men det er Det har i hovedsak ikke vært tvil om effektiviteten deres... Studien vår kaster litt kaldt vann på effekten av dette legemiddel. Det viser at det kan være mindre effektivt enn folk har antatt."

Faktisk, som han og Ahn-Horst kvantifiserer, endrer disse siste funnene "risiko-nytteforholdet for forskrivning av dette benzodiazepinet, spesielt i lys av nylige Merk følgende til deres bidrag til opioidkrisen og tilgjengeligheten av tryggere alternativer.»

"Denne studien vil forsterke det å være forsiktig med å starte en resept," råder Turner over e-post. «Det konvensjonelle visdom er at benzodiazepiner er svært effektive, en tro lettet av publikasjonsbias. I artiklene publisert til fordel for leger og forskere, så det ut til at stoffet var effektivt i alle forsøk. Imidlertid avslørte vår undersøkelse av FDA-data at, som vi har sett med andre legemidler, ble lite flatterende kliniske utprøvingsresultater enten snudd til noe positivt eller rett og slett ikke publisert. Av fem forsøk ble bare én ansett som klart positiv av FDA.

"Dette reiser spørsmålet: Er Xanax XR så effektiv som vi har trodd den skal være? Og det reiser igjen spørsmålet: Når pasienten vurderer å be - eller legen vurderer forskrivning-Xanax for panikklidelse, hvor sikre skal de være på at det vil redusere symptomer?"

Konklusjoner

Anomalier som disse har vært godt dokumentert i årevis (Hengartner; Ioannidis; Isacsson og Rich; Jureidini og McHenry; og Smith). Likevel, selv i den sammenhengen, er informasjonen fra disse siste studiene – om betydelig publikasjonsskjevhet over bruk av antidepressiva og selvmordsrisiko og høy effekt for et bredt foreskrevet benzodiazepin - er kontroversielt og trenger ytterligere etterforskning.

Tatt i betraktning Turners erfaring som FDA-anmelder, inkludert at han forteller meg at byrået "ikke baserer sine beslutninger om tilstrekkelig effekt på meta-analyse eller effektstørrelse, men snarere på statistisk primitiv metode for å telle antall positive studier (og antall negative studier)», ser det ut til at den typen undersøkelser som kan føre til en fullstendig tilbakekalling av alprazolam XR lite sannsynlig.

Ikke desto mindre, historisk sett, har byrået "trengt to positive korttidsstudier for at de skal kalle det "vesentlig bevis på effektivitet" - en setning som brukes i Code of Federal Regulations. Og i tilfellet med alprazolam XR, understreker Turner, "det som var uvanlig var at en enkelt positiv studie var tilstrekkelig for godkjenning."

Han mener, basert på ordlyden i FDAs statistiske gjennomgang, at "FDA flyttet målstolpene - til fordel for sponsoren - en gang i løpet av tiden denne nye medikamentsøknaden var under vurdering."

Når den aktuelle sponsoren – Upjohn Pharmaceuticals – også er kjent for å ha betalt for de originale studiene og DSM-III møte i Boston hvor panikklidelse ble godkjent som en frittstående lidelse, basert på kriterier delt med legemiddelprodusenten, over sterke innvendinger mot påliteligheten til dataene, kan vi oppdage en kjede av sekvenser der beslutningene – basert på bevis alene – nesten helt sikkert burde ha gått den andre vei.