Celleterapi for hjerneslag
Celle terapi alltid fremstått som en usannsynlig strategi for hjerneslag. Celleterapi ble tenkt som et middel for vevserstatning. Hvis vev gikk tapt på grunn av skade eller sykdom, kan nye celler induseres til å erstatte de gamle. Så ny hud kan vokse for å reparere brannskader, ny brusk for å erstatte vev som er tapt på grunn av leddgikt, eller nye nerveceller i hjernen for å erstatte de som går tapt på grunn av nevrodegenerasjon. De tiltrekning av stamceller oppstår nettopp på grunn av deres evne til å oppnå akkurat dette: å generere nye celler. Hjerneslag virket som en usannsynlig kandidat bare på grunn av omfanget.
Hjerneslag kommer i to former: iskemisk eller hemorragisk. Iskemisk slag, det mer vanlige, er forårsaket av en blokkering av en arterie som forsyner hjernen. Dette resulterer i døden til området i hjernen som er fratatt blod. Det berørte vevet kan være på størrelse med en ert eller en golfball, men uansett går vevet tapt, for aldri å bli erstattet av noen naturlig helbredelsesprosess.
Vevserstatning virker så usannsynlig fordi selv et lite slag kan innebære tap av milliarder av hjerneceller. Cellerstatning, når den brukes på menneskelige pasienter, kan involvere noen få millioner celler, som faller i størrelsesordener mindre enn det som kreves. Hvorfor vil da en seriøs vitenskapsmann eller kliniker tenke over denne tilnærmingen?
Svaret er ganske enkelt at det fungerer på forsøksdyr, i hvert fall. Mange forskningsgrupper har administrert stamceller av varierende slag til rotter som er rammet av eksperimentelt indusert hjerneslag og oppdaget bemerkelsesverdige nivåer av funksjonell forbedring.
Så hva skjer? Svaret er det vi nå kaller "tilskuereffekt." Det viser seg at transplantasjon av stamceller til skadet hjernevev fører til en rekke positive utfall: Nye blodårer dannes, immunceller omdirigeres, nye vertsavledede nevroner produsert. Selv om det fortsatt ikke er klart spesifikt hvilke av disse påvirkningene som er viktige, er resultatet den bemerkelsesverdige funksjonelle gjenopprettingen observert hos forsøksdyr.
Biomedisinske forskere har kastet seg over denne oppdagelsen: hvis forsøksdyr, hvorfor ikke mennesker; hvis hjerneslag, hvorfor ikke traumatisk hjerneskade, multippel sklerose, eller demens? Mange av de kliniske forsøkene – og den bredere anvendelsen av ulisensierte celleterapier – henger på den vellykkede oversettelsen av denne tilskuereffekten fra rotter til mennesker. Dette har vært ganske kontroversielt i feltet.
Mange har insistert på at ideen var for eksperimentell. Vi forstår ikke virkemåten, om den fungerer hos mennesker, eller hvordan man administrerer celler for å være mest effektive. Andre (inkludert meg) hevdet at vi har en potensiell medisin som fungerer i passende prekliniske modeller og oppfyller regulatoriske kriterier. Det ville vært uetisk ikke å konstruere riktige kontrollerte kliniske studier og gi pasientene en sjanse.
Slike forsøk for hjerneslag har nå pågått i noen år, og bildet begynner å klarne. Uheldig, da, etter å ha gjennomgått situasjonen i 2019, ble Krause og kolleger tvunget til å konkludere med at: "De fleste resultatene som er rapportert oppdatert, viser sikkerhet, men viser ikke tilstrekkelig data for klinisk effekt." (1) Denne konklusjonen var foreløpig, hovedsakelig basert på tidligfasestudiene, der et lite antall pasienter ville blitt behandlet og deres påfølgende fremgang. observert.
Et sant estimat av effektiviteten av behandlingen krever en riktig kontrollert studie, der en stor gruppe pasienter blir behandlet, vanligvis på tvers av en rekke kliniske sentre, og sammenlignet med en ubehandlet gruppe. Dette ville bli «blindet» slik at pasienter ble tilfeldig fordelt til enten den behandlede eller kontrollgruppen, og verken pasienter eller deres leger vet hvilken gruppe de var i. Det er svært få slike forsøk, så hver av dem har enorm vekt når vi vurderer fremtiden til denne tilnærmingen.
I denne sammenhengen ble dataene utgitt tidligere i år fra rettssaken sponset av SanBio er betydelig. Selv om de ennå ikke er fagfellevurdert og publisert, ble resultatene lagt ut på nettsiden til NIH Clinical Trials tidligere i år. Flere mål på effekt er inkludert i studien, men selv om dataene er omfattende, er det ingen tilhørende statistisk analyse. Enhver tolkning må følgelig anses som foreløpig.
Ikke desto mindre avslører et overfladisk blikk tydelig at pasienter som mottok behandlingen ikke viste noen forbedring sammenlignet med kontrollgruppen. EN selskapets pressemelding bemerket bare at terapien "ikke var i stand til å møte det primære endepunktet angående effekt." Og selv om den pressemeldingen dukket opp februar 2019 har det vært radiostille siden, noe som tyder på at selskapet ikke har noen planer om å vasse tilbake i denne spesielle bassenget når som helst snart. EN lignende rettssak bruke de samme cellene til traumatisk hjerneskade eksisterer fortsatt – komplett, men uten data ennå.
På en måte burde denne fiaskoen ikke overraske noen. Ni av hver 10 kliniske studier mislykkes, og selv på det avanserte fase 3-stadiet er suksessraten bare 1 av 4. Og dette er dataene for konvensjonelle legemiddelforsøk som involverer erfarne farmasøytiske selskaper som kjenner sin virksomhet. Hvor mye vanskeligere er det å få ting riktig med en helt ny terapi.
Ikke desto mindre er konteksten viktig, og de tidligere dataene for denne terapien kunne ikke vært mer positive. Videoer ble lagt ut viser slagpasienter som reiser seg fra rullestolen og snakker der de tidligere hadde mistet taleevnen. Kontrasten mellom de første rapportene og resultatet av den pivotale kontrollstudien kunne ikke vært større.
Den ekstreme reaksjonen ville være at vi alle ble lurt til å tro på den tåkefulle «bystander-effekten» og har blitt solgt en vareseddel. Mer rasjonelt kan vi kanskje lære (eller lære på nytt) to leksjoner. For det første har hjerneslagforsøk en lang historie med feil. Terapi som virker på rotter mislykkes for det meste hos mennesker. Gjennom 1990-tallet gikk for eksempel nesten 50 nevrobeskyttende midler inn i humane forsøk for hjerneslag (2). Alle hadde blitt testet på rotter, og alle mislyktes på klinikken, noe som førte til at legemiddelfirmaer trakk seg ut av dette feltet i massevis, og ødela de bortkastede millionene. Så, bare en påminnelse: Folk er ikke rotter.
For det andre er klinisk medisin vanskelig. Du er ikke heldig i vitenskapen. Alexander Fleming og hans bakteriedrepende sopp er en flott historie som dessverre har bidratt til å opprettholde myten om at hvis du holder øynene åpne, kan et vitenskapelig mirakel falle i fanget ditt. I sannhet krever hvert eneste trinn i fremgang eksperiment på eksperiment.
Dette er aldri mer tilfelle enn når man prøver å gjøre en enkel observasjon – rotte blir frisk etter hjerneslag – til klinisk praksis. Det er tusen variabler som må spikres fast: hvor mange celler som skal injiseres; hvor nøyaktig å sette dem; hvor raskt etter slaget å behandle; hvilke pasientkohorter som reagerer best; hvilke kliniske parametere som vil vise bedring og hvilke ikke osv. Ingen av disse spørsmålene har foreløpig noe mer enn foreløpige svar.
Bare for å plukke ut en: Slageksperten, Cesario Borlongen, har påpekt at ved ekstrapolering fra i dyrestudiene bruker de kliniske forsøkene sannsynligvis minst en størrelsesorden for få celler (3). I flere av rottestudiene fungerte cellene kun i høyeste dose, likevel injiserer vi mennesker med ti- til hundre ganger færre celler relativt sett og forventer at de blir bedre. Selvfølgelig er tidlige kliniske studier av sin natur forsiktige, og å injisere en slurry av cellulært materiale i en persons hjerne er ikke uten sikkerhets- og logistiske utfordringer. Men dette er bare én parameter som gjenstår å optimalisere.
Jeg er slått av hvor likt slagfeltet i mange henseender nå er Parkinsons sykdom for et tiår siden. På den tiden hadde stamceller for PD vist lovende i tidlige ukontrollerte studier. Optimismen var høy, men som nå med hjerneslag var ingen av de avgjørende parameterne godt sortert.
I ettertid er det nå klart at blant andre problemer, cellene for PD rett og slett ikke var gode nok. Nyere studier bruker enormt forbedret cellulært materiale, definert ved hjelp av smarte molekylære teknologier som enkeltcellet transkriptomikk. Som en konsekvens ser de nåværende PD-forsøkene i USA, Europa og Japan mye mer lovende ut. Det er verdt å påpeke at SanBio celler er faktisk ikke det nevrale stamceller i det hele tatt og stammer fra en tid da vi forsto langt mindre om stamcellebiologi. Det er absolutt nyere tilnærminger for å produsere celler for slagterapi pågående.
Når alt er sagt, henger det utvilsomt et spørsmålstegn over oversettelsen av bystander-effekten fra gnagere til mennesker. Jeg er ikke klar over på dette tidspunktet noen tydelig demonstrasjon av denne mekanismen hos mennesker. Unge, sunne gnagere er ganske forskjellige fra eldre ofre for komplekse nevrodegenerative tilstander, og det som fungerer i førstnevnte kan godt mislykkes i sistnevnte.
Til slutt sier det seg selv at det å stole på en hvilken som helst terapi som ikke har blitt uttømmende testet i kliniske studier i et dårespill. Ingenting kunne sett mer lovende ut enn SanBio celler, men de flere hundre personene som ble behandlet i den rettssaken fikk ingenting for smertene sine, bortsett fra takknemlighet av de av oss som så på i forventning. Nå er vi i hvert fall litt klokere.