Celleterapi: Hva er i røret?

Flere ganger i tidligere blogginnlegg har jeg argumentert sterkt mot bruken av ulisensierte celleterapier for behandling av nevrologiske og psykiatrisk lidelser. Det er tydeligvis ikke alle enige. Mange brukere stole på nettprat mer enn statlige regulatorer eller akademisk mening når det gjelder å avgjøre hva som fungerer (1). Celle terapi tilbydere selv er raske til å argumentere for at de blir holdt tilbake av hardhendt regulering. Hvorfor må produksjon og salg av legemidler være så regulert?

Det åpenbare svaret er at vi ønsker at medisiner skal være trygge og effektive. Uten dataene som regulatorer ber produsenter om å gi, kan ikke denne sikkerheten og effekten garanteres. Men det er en annen grunn: Vi må være sikre på at hver dose av medisinen er den samme. Du tar det for gitt at hver gang du besøker apoteket for et nytt parti av favorittmedisinen din, vil det være identisk med det siste. Du vil være sikker på at den første tabletten i den nye pakken er den samme som den siste tabletten i den gamle pakken.

For å oppnå denne konsistensen insisterer regulatorer på tre funksjoner: renhet, identitet, og potens. De to første er åpenbare. Du vil vite at medisinen du nettopp har kjøpt er det som står på esken (identitet) og at det ikke er noe i nettbrettet som ikke burde være der (renhet). Den tredje parameteren, potens, er litt mindre åpenbar. Hver tablett må være like effektiv.

Ser ut til at dette åpenbart burde følge av de to første begrensningene, renhet og identitet, og for mange medisiner vil dette generelt være tilfelle. Men vurder noen av de mer komplekse medisinene som nå er tilgjengelige, spesielt biologiske som monoklonale antistoffer. Disse medisinene er ikke enkle kjemikalier, men heller store komplekse makromolekyler. Mange endringer kan skje med slike molekyler som kanskje ikke registreres som enten mangel på renhet eller identitet.

For eksempel er antistoffmolekyler (immunoglobuliner) glykosylerte proteiner – proteiner med ekstra karbohydratbiter på. Og disse karbohydratene påvirker egenskapene til proteinene. Så et parti av et antistoff kan være svært rent immunglobulin, men hvis glykosyleringen har blitt endret under produksjonsprosessen for noen grunn, så kan det parti med antistoff være mindre effektivt, dvs. ha redusert styrke selv om identitets- og renhetsavlesningene forblir de samme samme.

Hvorfor er dette spesielt viktig for celleterapi? For å måle styrken må du vite hvordan medisinen virker. Si at du tar en anti-psykotisk medisin, risperidon for eksempel. Dette fungerer ved å binde seg til bestemte serotoninreseptorer i hjernen. Det er dens "mode-of-action" (MOI). Legemiddelprodusenten kan være ganske sikker på at to batcher risperidon har samme styrke ved å vise at de binder serotoninreseptorene i samme grad. Men hva med celleterapi? I mange tilfeller vet vi ganske enkelt ikke hvordan de fungerer (hvis de faktisk gjør det). Så hvordan kan vi måle styrke?

Regulatorer er godt klar over dette problemet, og (i motsetning til deres rykte hos noen) tar en tilgivende og progressiv tilnærming. Når en celleterapi nærmer seg kliniske studier, forstår de at studiesponsoren (legemiddelfirma, bioteknologi, universitet) kanskje ikke har identifisert MOI fullstendig. Greit, sier de, gjør ditt beste på dette stadiet, og ordne den definitive MOI etter hvert som prøvene skrider frem. "Å gjøre sitt beste" betyr vanligvis å måle det som virker som den viktigste parameteren og forsikre seg selv om at denne parameteren ikke varierer for mye. For en stamcelle kan dette være utviklingspotensialet eller mengden av en bestemt faktor den frigjør. Til nevrale stamceller (NSCs) - som de for tiden i forsøk for hjerneslag, for eksempel - deres evne til å generere nye nerveceller virker viktig, så sponsorene kan måle det. For benmargsstamceller - slik som de i forsøk for multippel sklerose– Det kan være et mål på faktorene de frigjør.

Men disse er bare "beste gjetninger" potensanalyser. Det er den tilgivende biten. Det progressive elementet er at regulatorene ønsker å se en viss fremgang i å bestemme den nøyaktige MOI i løpet av rettssaken. Kliniske studier varer ofte i ti år eller mer. God tid, tenker du kanskje, for disse anorakkene fra legemiddelfirmaet til å ordne opp før det finner veien til et sykehusapotek.

Vel, det viser seg ikke å være tilfelle. Mange kliniske stamcellestudier nærmer seg nå tiårsdagen, og MOI er fortsatt ikke klart. Det er ikke ved uaktsomhet fra forskernes side, snarere av to grunner - den ene forståelig, den andre mindre.

Det første problemet er ganske enkelt at celler sannsynligvis ikke har en eneste målbar MOI. Tradisjonelt klassifiserer vi stamceller etter deres styrke: en nevral stamcelle lager nerveceller; en blodstamcelle lager blod; etc. Men det viser seg at stamceller har empati. De er enormt følsomme for det som skjer rundt dem, og de reagerer riktig. Dette betyr at når de injiseres i skadet vev, reagerer de på skaden de møter, og spesifikasjonene til den responsen kan være forskjellig i forskjellige situasjoner og for forskjellige individer. Dette er et alvorlig problem for feltet. Hvordan skal vi måle hvor godt cellene fungerer hvis det fortsetter å endre seg?

Det andre problemet er imidlertid mer grunnleggende og må behandles mer seriøst. Mange leverandører av stamcelleterapi kan ikke kontrollere hva som faktisk er i røret. Langt fra å sortere ut potensspørsmålet, har de ennå ikke sortert ut renhets- og identitetsproblemene. Det er én ting å vite at du har en ren populasjon av identifiserte stamceller, men å være usikker på deres nøyaktige styrke. Det er en annen å ikke engang vite om cellene er det du sier de er. Likevel faller mange stamcellepreparater ned i nettopp dette hullet.

Hvorfor oppstår denne situasjonen? Delvis fordi produksjon av celleterapier fortsatt er i sin spede begynnelse, og ganske enkelt har bioteknologer ennå ikke funnet ut hvordan de skal opprettholde absolutt konsistens. Det gjøres mye arbeid nå for å løse dette problemet. En av hoveddriverne for Storbritannias regjerings plattform for regenerative medisiner er å oppnå nettopp denne konsistensen, og andre instanser søker lignende løsninger. Det er mange medvirkende faktorer å overvinne, men vi kan slå mange av dem sammen som problemer med skalerbarhet. Celleterapi begynner vanligvis som små preparater i laboratorieskala. Det er utfordrende å skalere opp slike prosesser for å produsere de store batchene som kreves for kliniske studier og utover. Noen prosesser kan ganske enkelt ikke skaleres opp, et faktum som regulatorer og industri prøver å imponere på akademiske laboratorier som prøver å utvikle terapier i tidlig stadium. Du må tenke fremover.

Men som alltid er det store skillet mellom celleterapier som drives gjennom reguleringsprosessen og de vilde terapier, markedsført direkte til forbruker, som det aldri vil bli gjort forsøk på å bringe dem opp til standard. Hvis du vil at terapien din endelig skal være tilgjengelig som en lisensiert medisin, vet du at dette vil avhenge av å mestre produksjonsutfordringene. Hvis du imidlertid bare finhakker det som er gjenvunnet fra fettsuging, fester du en "stamcelle"-etikett på røret, og belaster tusenvis av dollar for å sprute den vanhellige blandingen inn i noens øyne, hjerne eller ryggmarg, hvorfor så bry seg med konsistens. Ingen to pasienter kommer til å få den samme forberedelsen to ganger i alle fall. Hva er problemet?

Så hvis du vurderer å tilby deg selv eller en du er glad i en ulisensiert, direkte til forbrukerklinikk, her er to råd. Først, ikke gjør det. For det andre, hvis du føler at du i det minste må snakke med dem, spør hvordan de vet hva som er i røret. Hva er deres analyser for renhet, identitet og styrke? Hvilke celler er der inne, og hvordan vet de det? Hva mer er i røret som kanskje ikke burde være der? Og hvordan vet de at forberedelsene fungerer? I forhold til det siste spørsmålet, IKKE godta svaret: vel, vi har sprutet noe lignende inn i mange andre pasienter med samme banksaldo som deg, og alle gikk fornøyde bort.