Den kjedelige innsatsen mot en Alzheimers-terapi

Dette innlegget er del 3 av en serie. Del 1 kan bli funnet her og del 2 kan bli funnet her.

Vi har medisiner for mange kroniske menneskelige sykdommer tilgjengelig. Grunnleggende og klinisk forskning samt innsats fra farmasøytisk industri var vellykket i å gi tiltak mot mange helsetruende kroniske tilstander som høyt kolesterolnivå, diabetes, hypertensjon og betennelser, bare for å nevne en få.

Ofte er definerte kjemiske veier mål for legemiddelintervensjoner, som tillater utvikling av for eksempel enzymhemmere eller erstatningsstrategier. Imidlertid, for en rekke kroniske aldersrelaterte nevrodegenerative sykdommer, søket etter en terapi har vært mindre vellykket så langt. Demens og Alzheimers sykdom (AD), den hyppigste årsaken til demens, er en trussel for oss alle og en stor belastning for våre aldrende samfunn. Selv etter omtrent 100 år med forskning, er vi fortsatt ikke i stand til å behandle, stoppe eller kurere denne ødeleggende hjernesykdommen på en tilfredsstillende måte. Det er riktignok en veldig lang reise fra å tyde årsaker til en sykdom til å ha et medikament mot den i apotekets hyller. Det er også en risikabel ekspedisjon – spesielt for farmasøytisk industri – som vanligvis tar mange år og er svært kostbar. Når det gjelder AD, har utviklingen av legemidler aldri vært og er fortsatt ikke drevet av en full forståelse av sykdommen, men eksemplarisk av en annen sykdom

hypoteser. Her oppsummerer jeg noen av nøkkeltrinnene som førte til de nåværende godkjente Alzheimer-medisinene (som jeg utdypet mer detaljert i boken min¹).

Seks Alzheimer-medisiner er godkjent; dusinvis er i utviklingspipelinen for legemidler

Når vi ser på den nåværende rørledningen av forbindelser og mekanismene som er målrettet i visse stadier av legemiddelutvikling (kliniske fase 1-3), virker det store antallet målklasser og forbindelser overveldende. Disse medikamentene kan deles inn i grupper og oppsummeres som: (1) kognitive forsterkere, (2) medikamentmålretting nevropsykiatriske symptomer, (3) sykdomsmodifiserende biologiske midler, og (4) sykdomsmodifiserende små molekyler². Siden 1990-tallet og frem til i dag har seks Alzheimer-medisiner blitt godkjent og i bruk, hvorav fire anses som symptomatisk behandling (målrettet mot to sentrale nevrotransmittersystemer), og to nylig godkjente anti-amyloidantistoffer regnes som sykdomsmodifiserende terapi (DMT). Selv om anti-amyloid-immunterapi for tiden er snakk om byen, bør vi først se tilbake og se hvor, hvordan og når Alzheimers-terapien faktisk startet.

Alzheimers medisiner rettet mot den kolinerge nevrotransmisjonen

I en kort oppsummering: AD ble opprinnelig beskrevet som en mangel på nevrotransmitteren acetylkolin, som er kjent for å mediere kognitive funksjoner. Faktisk påvirker en forstyrrelse av kolinerg nevrotransmisjon umiddelbart kognitive prosesser i den menneskelige hjernen og er en tidlig nevrokjemisk endring i AD. Historisk sett, mens detaljerte nevrokjemiske studier på slutten av 1970-tallet var ganske sjeldne, var det konsensus om at de målbare nivåene av enzymene som syntetiserer og snur nevrotransmitter acetylkolin (kolinacetyltransferase og acetylkolinesterase) reduseres ved Alzheimers patologi og at denne nedgangen er ledsaget av en selektiv degenerasjon av kolinerge nevroner. Det hele ga mening: pasienter viser et betydelig tap av kolinerg nevrotransmisjon, som medierer kognitiv funksjon; derfor må AD være en klar nevrotransmittermangelforstyrrelse.

Parkinsons sykdom (PD) er enda et slikt nevrotransmittermangelsyndrom, som i dette tilfellet påvirker nevrotransmitteren dopamin og definerer Parkinsons som dopaminmangel. Siden PD ble behandlet farmakologisk med erstatning av dopaminnevrotransmisjon (ved å bruke L-dopa, forløpermolekylet til dopamin), syntes passende å gå den farmakologiske veien for Alzheimers-terapi også og å supplere med acetylkolin med sikte på å stabilisere nivåer. For å oppnå dette og for å sikre vedvarende kolinerg aktivitet, fulgte forskere på 1970-tallet flere konkurrerende strategier, inkludert (1) administrering av selve acetylkolin, (2) tilsetning av det acetylkolin-produserende nøkkelenzymet eller et forløpermolekyl, og (3) reduksjon av nedbrytning av acetylkolin gjennom hemming av dets nedbrytende enzym acetylkolinesterase for å forlenge effekten i hjernen. Vi vet i dag at acetylkolinesterasehemmere gjorde løpet.

Basert på det avgjørende og allment aksepterte kolinerg hypotese om AD, ble påføring av acetylkolinesterasehemmere ansett som en første terapi. Følgelig ble forbindelsen 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinamin, kalt takrin, ble det første FDA-godkjente legemidlet for behandling av AD i USA i 1993 og litt senere også i Europa. Mens takrin ble avviklet i USA i 2013, ble de senere introduserte acetylkolinesterasehemmerne donepezil (godkjent i 1996), rivastigmin (godkjent i 2000), og galantamin (godkjent 2001) er fortsatt i bruk.

Men etter at disse medikamentene hadde vært i klinisk bruk i noen tid, var feltet stort sett enige om at de bare hadde lette til moderate symptomatiske effekter og acetylkolinesterasehemmere var faktisk ikke i stand til å stoppe sykdom. De klarte heller ikke å forhindre progresjon (overgang) av såkalte mild kognitiv svikt (MCI) til fullverdig AD. I jakten på ytterligere terapeutiske veier var neste farmakologiske kapittel rett rundt hjørnet. Det begynte med å målrette det glutamaterge nevrotransmisjonssystemet.

Den glutamaterge hypotesen som grunnlag for et Alzheimers medikament

En annen nevrotransmitter sentralt involvert i høyere hjernefunksjoner (læring og hukommelse) er aminosyren glutamat (kjemisk L-glutamat), sammen med dets reseptorer (spesielt den såkalte N-metyl-D-aspartat-, NMDA-reseptortypen). Glutamat er en byggestein av proteiner, men også den mest utbredte eksitatoriske nevrotransmitteren i virveldyr nervesystemet. For mer enn 50 år siden, i tillegg til dens eksitatoriske reseptormedierte aktiviteter i hjernen, ble mulige nevrotoksiske funksjoner til denne nevrotransmitteren avdekket. Uvanlig høye konsentrasjoner av glutamat i det ekstracellulære rommet kan forårsake nervecelledød via en overaktivering av NMDA-reseptorer. Glutamats nevrotoksiske aktivitet kalles eksitotoksisitet og ble funnet å være assosiert med ulike nevrologiske lidelser, inkludert akutt (f.eks. hjerneslag), men også kronisk nevrodegenerasjon (f.eks. AD).

Basert på disse funnene har glutamatergisk-hypotese av AD ble formulert, og NMDA-type glutamatreseptor ble et relevant farmakologisk mål fra 1990-tallet og fremover. Faktisk er glutamat og dets NMDA-reseptor patofysiologisk knyttet til et veldig bredt spekter av nevrologiske tilstander. Dopet memantin, en delvis NMDA-reseptorblokker ('antagonist'), opprinnelig utviklet for behandling av hjerneslag og andre nevrologiske sykdommer, ble godkjent for bruk som Alzheimers-terapi i USA i 2003. Mens memantins virkemåte var annerledes enn beskrevet for acetylkolinesterasehemmere, viste seg å kun ha begrenset klinisk effekt på enkelte sykdomssymptomer og kun i en del av de behandlede enkeltpersoner. Derfor endret verken målretting mot det kolinerge eller glutamaterge systemet sykdomsforløpet; begge viste bare symptomatiske effekter. Det tok ytterligere 18 år før FDA godkjente neste generasjon Alzheimers-medisiner i 2021.

Anti-amyloid antistoffer regnes som en sykdomsmodifiserende terapi

Man kan forestille seg de enorme forventningene og presset på Alzheimers forskningsmiljø, forskningsfinansieringen byråer så vel som på vitenskapspolitikere for å komme med en overbevisende DMT-tilnærming mens AD-sakstall konstant øke. For å utvikle DMT-er for en sykdom er det imidlertid avgjørende å forstå den fullt ut. Dette er spesielt utfordrende når man håndterer en lidelse som starter tidlig i livet, ukjent, og som må utvikle seg over tiår til de første symptomene er håndgripelige og påviselige.

I jakten på DMT-er fokuserte store deler av Alzheimers-feltet på sentrale patologiske kjennetegn i sluttstadiet, som ekstracellulære amyloid beta-peptidaggregater (plakk) og intracellulære tau-aggregater (floker), og definerer dermed Alzheimers som 'plakk-og-floker-sykdom'. Generering, aggregering og avsetning av amyloid beta ble definert som den første triggeren som virket oppstrøms for tau-patobiologi. Den antatte sekvensen av patologiske hendelser, oppsummert i 'amyloid-kaskade-hypotesen' fra 1992 og påfølgende forbedringer, definerte ethvert tiltak for å avbryte denne sekvensen som en DMT. Med å anta at amyloid er den skyldige, ble det selvfølgelig det sentrale målet for farmakologisk intervensjon og fikk det ytterste Merk følgende. De fleste tilnærminger de siste 20-30 årene når de ble oversatt til klinikken, var imidlertid skuffende. Inhiberingen av enzymene som genererer amyloid-beta var ikke vellykket. Å takle amyloid beta-aggregeringsprosessen fungerte ikke. Fjerning av amyloid beta-avleiringer ved immunisering med amyloid beta (aktiv immuniseringstilnærming) var ikke vellykket (eller kunne ikke følges videre hos mennesker på grunn av alvorlige bivirkninger). Til slutt var også injeksjonen av mange forskjellige anti-amyloidantistoffer rettet mot forskjellige biofysiske former for amyloid beta klinisk ikke vellykket i mange tilfeller.

Imidlertid, mer nylig, for to av slike monoklonale antistoffer rettet mot amyloid beta (lecanemab og donanemab; passiv immunisering) ble moderate, men signifikante kliniske effekter for å forsinke den kognitive nedgangen beskrevet for tidlig debut av AD. En del av Alzheimers samfunnet ønsket disse første positive kliniske resultatene med anti-amyloid velkommen antistoffer - selv om de er ganske små - og noen kan til og med tolke dem som endelige bevis på amyloid-kaskade-hypotese. Andre deler av feltet er fortsatt svært skeptiske med tanke på statistisk sett beregnet minimale effekter som værende klinisk ikke relevant, i tillegg til mulige alvorlige bivirkninger, og kostnadene. Feltet er svært delt.

Faktum er imidlertid at lecanemab allerede har mottatt sin godkjenning i 2023, og godkjenning av donanemab av FDA ventes snart. Et forgjenger anti-amyloid antistoff kalt aducanumab mottok sin svært kontroversielle godkjenning i USA allerede i 2021, men mislyktes i Europa; fra 2022 er den fortsatt tilgjengelig, men den markedsføres ikke lenger av produsenten. Oppsummert, i dag presenterer apotekhyllene i USA totalt seks Alzheimers-legemidler som er tilgjengelig, supplert med kombinert bruk av acetylkolinesterasehemmer (f.eks. donepezil) og memantin. Om de nylig godkjente anti-amyloid-antistoffene virkelig vil bevise det mange håper på, gjenstår å se. Uansett kjører vi fortsatt den humpete veien mot utviklingen av en effektiv og overbevisende AD-terapi, en vei full av motvind og mange overraskelser.