Cellulær aldring og aldersrelatert sykdom

Edward Bullmore utforsker den sterke sammenhengen mellom betennelse og psykisk sykdom i sin bok, Det betente sinnet. Boken diskuterer flere nøkkelpunkter, inkludert immunsystemets rolle i å forårsake betennelse, virkningen av understreke på betennelsesnivåer, og potensiell bruk av betennelsesdempende legemidler som behandling for psykiske lidelser. Boken antyder at målretting av betennelse kan føre til utvikling av nye behandlinger for psykiske lidelser, som f.eks. depresjon ^[1].

For over 60 år siden observerte Leonard Hayflick at primærceller, som har gjennomgått differensiering, har begrenset potensial for spredning i kulturretter. Fenomenet fikk navnet Høyfliksgrense. Hovedårsaken til denne begrensningen er mangelen på et enzym som er i stand til å reparere forkortningen av telomerer, et segment av DNA. Telomerer er plassert på slutten av hver kromosom, og de forkortes med hver runde med celledeling. Det er en terskel for lengden på telomerer, og når denne terskelen er overskredet, forhindres celledeling. Senere forskning har avslørt at dette fenomenet ikke bare er hemming av celledeling. Disse cellene viser en unik senescensassosiert sekretorisk fenotype (SASP), endret metabolisme og svekkede funksjoner. Begrepet cellulær senescens ble laget for å beskrive disse cellene som har sluttet å dele seg og gått inn i den spesielle sekretoriske fasen.

I løpet av sekretorfasen frigjøres ulike faktorer av aldrende celler, med pro-inflammatoriske faktorer som de viktigste. Den primære fysiologiske funksjonen til SASP er å tiltrekke immunceller som fjerner senescentceller. Imidlertid kan forlenget frigjøring av disse faktorene føre til forskjellige patologiske tilstander.

Senescens er en mekanisme som hindrer celler i å formere seg når de utsettes for DNA-skade, onkogenaktivering, oksidativt stress, metabolske stressfaktorer eller patogene infeksjoner. De fleste av disse påkjenningene disponerer celler for kreft. Derfor er senescens først og fremst en fysiologisk prosess som forhindrer kreftdannelse. Men hvis senescentceller ikke elimineres og fortsetter å samle seg over tid, kan denne sunne mekanismen bli patogen. Senescent celleakkumulering sees ved metabolske sykdommer, som fedme, og under aldringsprosessen. Kronisk senescent celleakkumulering har vært knyttet til aldersrelaterte problemer som diabetes, hjerte- og karsykdommer, nevrologiske og psykiske lidelser og kreft ^[2].

Forlenget SASP er hovedmistenkt for de skadelige effektene av kumulativ senescens. Akkumulering av ældningsceller kan være forårsaket av nedsatt immunologisk funksjon og mangel på fjerning av aldrende celler. Senescensen til immunceller kan også potensielt påvirke immunsystemets evne til å eliminere senescensceller uavhengig. Det er interessant at senescentceller, som zombieceller, kan overføre karakteristikken til normale celler via SASP. En økning i antall senescerende celler kan utløse senescens i immunceller, og vice versa. Det er ukjent om immunosenescens eller ikke-immuncellealderdom oppstår først.

Senescens i perifert vev kan påvirke det sentrale nervesystemet gjennom sekresjon av SASP, som kan krysse blod-hjerne-barrieren. Kronisk senescens i hjerneceller, inkludert nevroner, astrocytter, mikroglia, oligodendrocytter og andre stromale celler, kan ha en skadelig effekt. Det er mulig at perifer betennelse, som har innvirkning på kognisjon og hjernen, som diskutert i Det betente sinnet er forårsaket av SASP-komponenter som har kommet inn i CNS.

Det har vist seg at betennelse spiller en rolle ved depresjon, spesielt hos eldre mennesker. Mens betennelse er en naturlig reaksjon fra kroppen på skade eller infeksjon, kan kronisk betennelse føre til en rekke psykiske helseproblemer, inkludert depresjon og tretthet, samt perifere ikke-smittsomme sykdommer. Studiene tyder på at betennelse kan påvirke hjernen og forstyrre produksjonen av nevrotransmittere, noe som fører til symptomer på depresjon.

En fersk studie undersøkte sammenhengen mellom senlivsdepresjon og molekylære senescensmarkører. I følge studien viste individer som lider av depresjon senere i livet forhøyede nivåer av disse markørene, noe som kan akselerere cellulær aldring og forårsake skade. Studien identifiserte også spesifikke kliniske egenskaper og behandlingsresultater som var assosiert med disse indikatorene på alderdom. Denne studien fremhever viktigheten av å forstå de molekylære veiene som bidrar til depresjon sent i livet. Slik forståelse er avgjørende for å utvikle mer presise og effektive behandlinger ^[3].

Målretting mot alderdom kan være en fordelaktig strategi for behandling av kognitive problemer, spesielt hos eldre individer, siden det kan ha en positiv innvirkning på både humør og kognitive evner. Senoterapeutiske legemidler er en ny klasse med medisiner som tar sikte på å eliminere eller hemme disse cellene. Utviklingen av senoterapeutiske medisiner og deres oversettelse fra laboratorieundersøkelser til kliniske studier er et hett tema i nyere forskning. De potensielle fordelene med disse medisinene inkluderer behandling av en rekke aldersrelaterte lidelser og forlengelse av sunt liv. Aldrende celler er motstandsdyktige mot fysiologiske signaler om død og immunresponser. Dasatinib, Quercetin, Fisetin og Navitoclax er legemidler som spesifikt dreper senescentceller og er anerkjent som senolytiske legemidler. På den annen side hemmer senomorfe legemidler produksjonen av SASP og påfølgende betennelse. Derfor ser det ut til at senoterapeutiske medisiner kan ha gunstige effekter på psykiske lidelser, spesielt hos eldre individer ^[4].

Nyere funn tyder på en sammenheng mellom alderdom og aldersrelaterte psykiske lidelser, som depresjon, angstog Alzheimers. Disse studiene antyder at den nåværende tilnærmingen til behandling av psykiske lidelser er altfor fokusert på hjernen mens den neglisjerer den avgjørende rollen til cellulær senescens, immunrespons og betennelse. Det er viktig å understreke behovet for en mer helhetlig tilnærming til behandling av psykiske lidelser. De nye funnene tyder på at senescens og systemisk betennelse bør betraktes som avgjørende elementer i utviklingen av innovative terapier som senoterapeutiske legemidler.