Hvordan genetisk testing kan bidra til å matche pasienter med medisiner

Forskere tapper individers genetiske profiler for å lære hvilke pasienter som vil svare på antipsykotiske medisiner mot schizofreni.

Jakten er del av et globalt skifte mot presisjonsmedisin - diagnostisering og behandling av sykdommer basert på en persons unike genetiske sammensetning. Sying psykiatrisk behandling til individuelle pasienter er en kritisk tråd. I tilfelle av schizofreni, for eksempel rundt 30 prosent av pasientene svarer ikke antipsykotika. Å identifisere disse pasientene proaktivt kan forhindre dem i å lide skadelige bivirkninger av medisiner og farlige symptomer på lidelsen.

"Normalt er det litt av en prøving og feiling å avgjøre hvilke medisiner pasienter vil reagere på," sier Edwin van den Oord, ved Center for Biomarker Research and Precision Medicine ved Virginia Commonwealth University. “Schizofreni og andre sykdommer har ytterligere risiko, inkludert risikoen for selvmord, så jo før du kan forbedre symptomene for en pasient, jo bedre. "

Et internasjonalt team av forskere vurderte nylig 510 individer som hadde opplevd psykose for første gang, måling av symptomer på schizofreni før og etter 12 uker med antipsykotisk medisinering. Forskerne beregnet også hver pasients polygene risikoscore for schizofreni - en prediktor basert på ens personlige DNA-sekvens. De oppdaget at polygeniske risikoscore var knyttet til hvor godt en pasient responderte antipsykotisk medisinering: Nedre score spådde et mer vellykket resultat for tre av de fire pasientgrupper. De resultater ble publisert i American Journal of Psychiatry.

"Dette vil føre oss mot å bruke risikoscore som et verktøy for å forutsi hvor responsive pasienter i en klinikk vil være mot antipsykotika," sier James Kennedy, en ekspert i farmakogenetikk ved University of Toronto som ikke var involvert i studien. "Hvis pasienten blir spådd å være en veldig dårlig responder, kan de bli henvist til en annen type behandling, som transkraniell magnetisk stimulering.”

Tidligere forskning har som mål å avdekke individuelle gener som er ansvarlige for forskjellige responser på medisiner, sier forfatter for hovedstudien Jianping Zhang, en psykiater ved Northwell Health. Men en polygenisk risikoscore omfatter tusenvis av varianter som bidrar til fremveksten av en bestemt egenskap. "Det grunnleggende prinsippet om å se på et gen om gangen, er ikke bra," sier Zhang. “Antipsykotisk medisin fungerer på så mange steder i hjernen. Hvis vi skal finne ut hvordan vi bruker det genetikk For å forutsi behandlingsrespons, må vi ta hensyn til de mange genene som spiller. ”

Til tross for fordelene, forklarte den polygeniske risikoscoren bare 6 prosent av forskjellen i pasientenes symptomer, i gjennomsnitt. Dette virker lite, sier Zhang, men er faktisk et verdifullt signal. I praksis betyr det at en pasient med lav score er dobbelt så stor sannsynlighet for å svare på medisiner enn en pasient med høy score. For å bli utplassert klinisk, bør poengsummen, sammen med andre faktorer, forklare 50 prosent, sier Zhang. Den første nøkkelen er å studere større bassenger med mennesker for å avgjøre ytterligere hvilke gener som bidrar til behandlingsrespons. Den andre nøkkelen er å lage en algoritme som kombinerer genetiske faktorer med kliniske faktorer som kjønn, rase og medisinering historie, som ville skape et verktøy med større prediktiv kraft. Ingen kan være sikre på en presis tidslinje, sier Zhang, men han regner med at de neste ti årene vil være "førsteklasses tid for ekte personlig medisin ved bruk av genomikk."

Imidlertid representerer den polygeniske risikoscore som Zhang og hans kolleger benytter, risikoen for å utvikle schizofreni i stedet for risikoen for å svare på behandlingen, sier van den Oord. Det er nyttig å vite at schizofreniscoren forutsier behandlingsrespons, sier van den Oord, men den måler ennå ikke nøyaktig hva den skal.

Et forskerteam i Kina henvendte seg til behandlingsrespons mot antipsykotika ved å søke etter spesifikke gener. Forskerne analyserte mer enn 3000 individer med schizofreni som fikk forskrevet antipsykotisk medisin etter deres første psykotiske episode. Etter å ha vurdert pasientenes symptomer, identifiserte de hvilke pasienter som opplevde mest forbedring og minst mulig forbedring, og sekvensiserte genomene til disse individene. Forskerne fant at skadelige mutasjoner i gener forbundet med glutaminoverføring var knyttet til dårlige behandlingsresultater. De resultater ble publisert i tidsskriftet JAMA Psykiatri.

"Genetiske forskjeller mellom glutamintransmittere kan ha en prediktiv rolle i fremtiden," sier seniorstudieforfatter Tao Li, ved Vestkinesiske sykehus ved Sichuan University. Disse genene kan også gi et mål for funn av medikamenter, sier Li.

Schizofreni er et viktig fokus for presisjonspsykiatri fordi genetikk spiller en nøkkelrolle i lidelsen. Enten man utvikler schizofreni eller ikke, kan tilskrives 70 til 80 prosent genetisk påvirkning, sier Zhang og forskjeller i responsen på antipsykotika (selv om de er mindre undersøkt) anslås å være rundt 50 prosent tilskrivbare til genetikk. Disse tallene signaliserer biologiske krefter på spill, som når de er utnyttet vil ha forutsigbar kraft. Dette prinsippet gjelder for enhver mental helsetilstand med en sterk genetisk komponent, som bipolar lidelse og major depresjon, Sier Zhang.

En metode for å utnytte genetikk for å forutsi behandlingsrespons har allerede nådd klinikken. De GeneSight psykotropisk test analyserer en DNA-prøve for å produsere en behandlingsanbefaling basert på hvordan en pasient vil svare på 56 medisiner. Testen viser hvilke medisiner han skal ta, hvilke medisiner han skal unngå, og om en pasient trenger en høyere dose.

Testen er basert på 12 gener, hvorav de fleste er ansvarlige for måten en pasient lever leverer ned medisiner inkludert antipsykotika og antidepressiva. For eksempel, når leveren metaboliserer medisiner for raskt, kan mengden medisiner som sirkulerer gjennom blodomløpet og når hjernen være utilstrekkelig. Og når leveren metaboliserer medisiner for sakte, kan medisinen samle seg i blodomløpet på for høye nivåer og gi skadelige bivirkninger. Når leveren metaboliserer medisiner i et normalt tempo, når passende medisineringsnivå hjernen for å utføre sine oppgaver. "Det er mye genetisk variasjon i hvordan kroppene våre håndterer medisiner," sier Kennedy.

En nylig klinisk utprøving vurderte mer enn 1100 pasienter med depresjon som ikke hadde svart på antidepressiva. Pasienter som mottok GeneSight-testen var 30 prosent større sannsynlighet for å svare på medisiner og 50 prosent mer sannsynlig å oppnå remisjon etter 8 uker enn de som ikke tok en genomisk test. I en annen studie, selv om en uten kontrollarm, opplevde 1 800 pasienter med depresjon som tok GeneSight-testen a 27 prosent forbedring av symptomer, i gjennomsnitt.

Mer enn 1 million har tatt testen over hele verden, sier Kennedy. Teamet adresserer to hinder for å utvide produktets bruk. Den første jobber for å sikre at alle forsikringsformer dekker testen. Det andre er at leger, som ofte er skeptiske til å ta i bruk en ny medisinering, enhet eller teknologi, fortsetter å bli utdannet om fordelene, sier Kennedy. Andre selskaper kommersialiserer lignende farmakogenomiske tester, for eksempel RightMed Test fra OneOme og the Genecept-analyse fra GenoMind.

Den første episoden av schizofreni forekommer ofte hos en person sene tenåringer eller begynnelsen av tjueårene. Å holde en pasient på sporet gjennom denne viktige perioden øker innsatsen for forskrivere. "Når pasienter blir behandlet av prøving og feiling, og det fungerer ikke, kan de gå av skinner. Schizofreni kan utrydde de videregående årene på videregående skole. Kan du forestille deg alle ferdighetene som ble bygd i den tiden? Det blåser alt fra hverandre, og det er en tragedie, sier Kennedy. I tillegg til å unngå bivirkninger av ineffektive medisiner, inkludert alvorlig muskelstivhet og vektøkning, pasienter som finner det rette stoffet, er mer sannsynlig å opprettholde sin omgangskrets, bli på videregående og komme inn på college, Kennedy sier. Med riktig medisin, endres deres livsløp.

Fremtiden for personlig medisin for behandlingsrespons hviler i skjæringspunktet mellom disse forskjellige tilnærmingene, ifølge Kennedy. Han vil at teamet hans til slutt skal innlemme en polygenisk risikoscore og mener at andre lag bør legge til leverenzymetesting. For å oppnå det overordnede målet om å utvikle verktøy med større forutsigelsesmakt, sier Kennedy, "de to strategiene sammen er den beste løsningen."

Dette innlegget er oppdatert for å korrigere faktiske unøyaktigheter relatert til GeneSight-testen.